.文章語音朗讀連結

        多發性硬化症(multiple sclerosis, MS)是中樞神經系統大腦及脊髓慢性脫髓鞘的免疫炎症疾病。MS常發於年齡層15至50歲, MS是北美和歐洲常見的疾病、亞洲則為少見。美國2010年18歲以上每10萬人口MS盛行率309.2人(Wallin et al. 2019)，台灣2001至2015年20歲以上MS年齡標準化年度MS盛行率每10萬人3.48–6.75人(Fang et al. 2020)。

臨床症狀變化多端
         85%-90% MS病人屬復發緩解型多發性硬化症 (Relapsing-remitting MS, RRMS)，急性發作後部分症狀會緩解、但常復發及造成殘障後遺症。其中20%演變為繼發性進行性多發性硬化症 (secondary progressive MS, SPMS)及殘障後遺症。50% RRMS病人21.4年會進展至SPMS。10%-15% MS病人初次發作後、症狀繼續惡化稱為原發性進行性多發性硬化症(Primary Progressive MS, PPMS)。MS發病症狀變化多端，病變可出現在視神經、大腦、腦幹、小腦、和脊髓。每次發作可表現不同症狀：視覺模糊、肢體偏癱、認知障礙、複視、吞嚥困難、共濟失調、感覺異常、腸/膀胱功能異常、或步行困難。由於病情反覆復發及進行性神經系統惡化、最終導致不可逆轉行動和認知受損造成殘障。

多發性硬化症可申請重大傷病證明
        MS病人以庫茨克殘障量表(Kurtzke Disability Status Scale,DSS)評量殘障的嚴重程度和進展, 評量殘障嚴重度0 到 10，分數越高顯示越嚴重的殘疾。DSS 4分代表行走能力受影響但可獨立步行500公尺，DSS 6分代表單側輔具協助可步行100公尺及DSS 7分代表步行需輔助且不超過 10公尺。50% RRMS型病人由發病進展為殘障量表DSS 4分、6分及7分時間分別為 11.4、23.1及33.1年。可見MS病人有高殘障風險。目前MS病人可符合國民健康署罕見疾病申請、通過後向健保局申請重大傷病證明。免除疾病相關的醫療及健保部份負擔費用。

致病機轉
        MS患者大約四分之三為女性，一級親罹患風險為2%至4%。單合子雙胞胎是30%至50%。有超過200個基因變異可增加疾病風險，其中最重要的是HLA-DRB1*1501。環境危險因素包括溫帶緯度地區、低維生素D、抽菸、紅肉、高脂肪和高糖食物導致腸道微生物菌叢失調、肥胖、創傷性腦損傷及曾感染Epstein-Barr病毒(EBV)。

       多發性硬化症致病機轉尚有待研究。目前致病觀念是涉及免疫T細胞、免疫B細胞、抗體和先天免疫系統功能異常。多發性硬化症致病風險中、遺傳因素約為25%，其餘風險歸因於環境、表觀遺傳(epigenetics)和基因及環境交互作用。

        致病的病理生理學是：(1)免疫T細胞在周邊淋巴結被活化：自肺、腸、皮膚等組織的外來抗原接觸抗原呈現細胞(Antigen-presenting cell, APC)後、APC循環至淋巴結、激活淋巴結促炎自體反應T細胞及B細胞次族群並產生抗原表位擴散現象 (epitope spreading)。另外，病人過往感染的EBV病毒潛伏於淋巴結，且EBV的EBNA-2蛋白和維生素D受體相互作用改變B細胞的基因轉錄調控及細胞生長。(2)被激活的T 細胞穿越血腦障壁(blood brain barrier, BBB)：被激活的T 細胞更容易穿越BBB進入中樞神經系統因素包括人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, HLA-DRB1*1501)體質、細胞黏附分子(VCAM, ALCAM) 、受體CD6和細胞外基質降解酶 (MMP9) 、睡眠障礙、煙草中尼古丁、短鏈脂肪酸減少的腸道微生物菌叢失調等均可能對血腦屏障產生負面影響而增加血腦屏障通透性和免疫細胞遷移中樞神經系統。(3)免疫細胞進入中樞神經系統後再度活化：中樞神經系統的樹突細胞(dendritic cell)、小膠質細胞(microglia)等再度活化並分泌各種神經毒性分子(IFN-γ,MMP、TNF-α、ROS, RNS,...)，CD8+ T 細胞具細胞毒性，抗體依賴的細胞毒性 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) 和補體進一步被活化導致神經元損傷。

診斷原則
        多發性硬化症無單一的特異性標記可作診斷。目前MS診斷是依賴神經學病史、神經理學檢查、神經影像學及腦脊髓液等統合判斷。診斷標準根據2017 revisions of the McDonald criteria: 有兩次或以上明確的於不同時間發病或有證據顯示不同中樞神經位置的臨床發病才可確診。若只有一次的臨床發病、便需要腦脊髓液檢查具備寡株抗體(oligoclonal band)或中樞神經影像有兩個不同時間或不同位置中樞神經病變。

治療
         多發性硬化症目前尚無法根治。於1984年以前沒有改善病程的疾病改善療法(disease-modifying therapies, DMTs)、 50% RRMS病患發病約15年便進展至?行困難 (Weinshenker et al.1989)。從1993年第1個DMT藥物、至2024年已有19種DMTs藥物上市。針對不同致病機轉、各種DMTs藥物均可減少MS年度復發率但也有不等程度藥物不良反應。嚴重的不良反應包括白血球減少、肝毒性、心臟傳導阻滯、胎兒畸型、惡性腫瘤風險、免疫功能低下併發嚴重感染…等。所以，DMTs藥物必需在醫師監控中使用。文獻報告1996年後患者接受DMTs治療與未接受DMTs治療比較、從發病到?行困難的勝算比可降低2.38 倍(Jakimovski et al.2024)。

展望
　　從1993年第1個DMT藥物、至2024年已有19種具療效證據DMTs藥物上市。預期隨著研究進步對各不同MS類型的RRMS、SPMS以及PPMS致病機轉有機會徹底瞭解。將來對能夠早期被確診MS病人提供全面DMTs介入治療及陸續新藥發展、對MS病患治療成效能有更樂觀的期待。

神經醫學部神經生理診斷科 馮偉雄主任網頁連結介紹
專長：腦退化疾病、腦血管疾病

https://www.femh.org.tw/section/sectionDetail2?CID=0206&&DoctorID=92432

參考文獻
1.Fang CW, Wang HP, Chen HM, Lin JW, Lin WS. Epidemiology and comorbidities of adult multiple sclerosis and neuromyelitis optica in Taiwan, 2001-2015. Mult Scler Relat Disord. 2020;45:102425

2.Jakimovski D, Kavak KS, Coyle PK, Goodman AD, Gottesman M, Zivadinov R, Weinstock-Guttman B; New York State Multiple Sclerosis Consortium (NYSMSC). Disease-modifying treatment, long-term outcomes and transition to progressive multiple sclerosis: data based on the New York State MS Consortium. J Neurol. 2024;271(2):711-722

3.Wallin MT, Culpepper WJ, Campbell JD, Nelson LM, Langer-Gould A, Marrie RA, Cutter GR, Kaye WE, Wagner L, Tremlett H, Buka SL, Dilokthornsakul P, Topol B, Chen LH, LaRocca NG; US Multiple Sclerosis Prevalence Workgroup. The prevalence of MS in the United States: A population-based estimate using health claims data. Neurology. 2019;92(10):e1029-e1040

4.Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, Noseworthy J, Carriere W, Baskerville J, Ebers GC. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. Brain. 1989;112:133-46