前言
　　雷沙瓦Sorafenib (Nexavar, BAY43-9006)是肝癌口服標靶藥物，主要是透過肝臟代謝?進行代謝。雷沙瓦對肝癌患者在健保給付條件如：(1)轉移性或無法手術切除且不適合局部治療或局部治療失敗之Child-Pugh A class晚期肝細胞癌成人患者，並符合下列條件之一：Ⅰ.肝外轉移（遠端轉移或肝外淋巴結侵犯）。Ⅱ.大血管侵犯（腫瘤侵犯主門靜脈或侵犯左/右靜脈第一或第二分支）。III.經導管動脈化學藥物栓塞治療（Transcatheter arterial chemo embolization,T.A.C.E.）失敗者，需提供患者於12個月內>=3次局部治療之記錄。(2)需經事前審查核准後使用，初次申請之療程以3個月為限，之後每2個月評估一次。送審時需檢送影像資料，無疾病惡化方可繼續使用。
　　
立體放射手術治療肝臟研究
        立體定位放射治療(Stereotactic body radiation therapy, SBRT)，運用於身體腫瘤的新技術，是近年來放射治療技術上的大進步，此技術運用高劑量的放射治療，搭配強度調控放射治療技術、動態弧形技術、影像導航技術、呼吸調控技術、個人化全身固定模具、腹部壓縮設備等等數種放射治療技術之間的互相搭配來達到極精準的治療，進而消滅腫瘤細胞。這樣的技術，單次劑量高，治療次數少，精準度高，治療副作用小，而療效更佳。對於部分病人特別是老年人或身體情況較差的病人，是一項有效替代手術的方法。可應用在身體各部位如頭頸癌復發、肺癌、乳癌、肝臟、胰臟癌、腎臟癌、前列癌、骨轉移、腦轉移或腦膜瘤、甲狀腺凸眼等良性腫瘤上。最新國際立體放射治療臨床治療指引指出，立體定位放射治療運用在肝癌的治療，3年的局部控制率可高達84%，而5年局部控制率可達82%。

       2023年在全美癌症年會，計畫主持人Dawson教授正式發表第三期長期臨床試驗追蹤結果結果，肝癌經過SBRT合併雷沙瓦與單純使用雷沙瓦治療肝癌相比，可更有效增加肝癌病人中位存活的機會(合併組:單純藥物組=15.8個月:12.3個月)，中位無疾病控制機會(合併組:單純藥物組= 9.2個月:5.5個月)與延長疾病進展時間(合併組:單純藥物組= 18.5個月:9.5個月)。同時SBRT合併雷沙瓦比上單純使用雷沙瓦治療肝癌並沒有增加治療明顯的毒性。

       本研究團隊則透過轉譯醫學模式，發現肝臟局部放射照射，不論是SBRT或傳統治療技術，皆可調控雷沙瓦藥物血中濃度，但SBRT調控效果更好，而雷沙瓦藥物血中濃度越高，則治療效果越好。

       此外放射線局部照射除造成發炎物質與發炎細胞聚集，放射線亦刺激nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B (NF-κB)的表現，同時NF-κB因局部放射線與肝癌標靶藥物施予結合的時間不同，進而影響細胞色素P450 3A4?(CYP3A4)，多重耐藥運輸子(P-glycoprotein, P-gp)之作用，而影響放射線與標靶藥物在臨床併用上的策略。

        在同步治療策略中，放射線扮演促進P-gp的作用。而在序列式治療策略中，放射線則扮演促進CYP3A4的作用，進而影響了肝癌標靶藥物的全身藥物動力學與血中濃度。實驗結果顯示當肝癌標靶用藥結合多次放射線照射，搭配方式以序列式治療策略(sequential regimen)調控藥物血中濃度效果與促進藥物在器官濃度分佈上，較同步使用治療策略(concurrent regimen)為佳。

        同時發現SBRT結合雷沙瓦進而打通被腫瘤侵犯門脈的機率，明顯高於傳統放射治療合併雷沙瓦約3倍之多，其結果已發表於SCI Rep國際期刊及歐洲放射腫瘤學會，則首次在「設計與進行放射線及標靶性藥物的臨床試驗策略」之評論文章(review article)中提及本團隊所提出的放射線交互作用現象。文中指出面對放射線交互作用，在未來放射線與藥物結合的臨床試驗設計與進行上，須特別注意此現象與觀念，並將其考慮進去。

        而哈佛大學Willers教授及史丹佛大學Eke教授在其分子標靶輻射致敏物專書(ISBN 978-3-030-49700-2)第五章「前臨床治療策略」談及標靶藥物輻射致敏特性中，提及我們所發現的放射線交互作用在臨床試驗設計中的重要性及臨床應用性。
  
應用在臨床治療的結果
        70歲的吳女士(化名)為B型肝炎之肝硬化病患，同時有甲狀腺低下、心臟肥大、肺水腫、胃食道逆流、反覆性尿道感染等疾病，因疲倦、腹部腫脹，體重於2個月內減輕2-3公斤至區域醫院檢查，超音波檢查疑似有肝腫瘤，故轉院至本院肝膽胃腸科進行進一步評估，經診療時發現甲種胎兒蛋白(AFP，5359 ng/mL)，貧血，兼血小板低下，肝部有5.3x4.8x4.5公分大的腫瘤，經外科評估後，肝機能不佳手術風險高，而腸胃內科醫師評估因肝腫瘤大於3公分，射頻燒灼術亦不易完全控制，基於以上研究，決定透過SBRT合併雷沙瓦，來提升患者血液中雷沙瓦濃度，並透過SBRT增加局部腫瘤消融，以達到更有效增加肝癌病人存活的機會。吳女士經過SBRT合併雷沙瓦治療，肝腫瘤已消失(圖一)，同時甲種胎兒蛋白從5359降至6.88(正常) (圖二)，目前吳女士肝腫瘤已消除，定期至亞東醫院回診持續追蹤身體狀態。
  
結論
       本團隊經轉譯醫學方式研究發現透過立體定位放射(SBRT)治療肝臟，可更有效增加雷沙瓦藥物血中濃度，增加治療的療效。同時國際最新臨床試驗亦指出少次數、高劑量的SBRT合併雷沙瓦可明顯增加病人存活率與無疾病控制率，在我們的臨床應用上也看到了實際應用的效果，並為肝癌患者提供了另一個肝癌有效治療的方式。

放射腫瘤科 謝忱希主任
專長：立體定位放射手術、影像導引治療、螺旋弧形全皮膚導航治療技術、海馬迴閃避認知功能保護特殊全腦照射治療 、心室頻脈立體放射消融手術、各種癌症治療

https://www.femh.org.tw/section/sectionDetail2?CID=0380&&DoctorID=87690

圖一、經過立體放射手術合併雷沙瓦治療，肝腫瘤消失

圖二、經過立體放射手術合併雷沙瓦治療，病人胎兒蛋白(肝癌腫瘤指數)從5359降至6.88(正常)

※立體放射治療合併雷沙瓦治療研究發表：SCI Rep國際期刊及歐洲放射腫瘤學會 (European Society for Radiotherapy and Oncology，ESTRO)官方雜誌(Radiotherapy and Oncology,?2013;108(1):3-16. Reference 119)