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青春不老的夢想 『幹細胞醫學』

心臟血管內科 莊文博醫師  

青春不老的夢想   『幹細胞醫學』(相關圖片)  春不老是從古到今許多人的夢想。而現代將是人類歷史以來最有可能實踐青春不老的時候。在過去醫藥還不發達的時代,人們常常未老先衰,英年早逝。直到近代醫學衛生進步後,感染症可以被抗生素等有效控制後,人們的焦點逐漸轉移到老化,癌症,心肌梗塞,中風等現代化社會常見的疾病。以心血管醫學來說,過去半個世紀以來許多藥物,外科手術和近來心導管手術的普及應用,確實大幅改變了缺血性心臟病人的命運。在及時的心導管治療後,許多的病人得已安然度過急性心肌梗塞的危險。然而大範圍的心肌梗塞或是其他原因仍然讓不少病人飽受心臟衰竭的折磨。目前因為藥物和心臟再同步化節律器的進步,這些病人的壽命和生活品質獲得長足的進步,但許多病人最終仍然需要心臟移植才能活命,然而在台灣要等到一個心臟談何容易,如何能訂製一個心臟成為許多人的夢想。假使我們可以以人工的方式複製或是重生個人的器官,也將是我們最接近長生不老的方法。

     而近年生物機械科技和再生醫學的進步將有可能讓我們夢想成真。當身體某一個器官損壞,我們便換上一個新的訂製器官,就像壁虎斷尾後能再生新的尾巴一樣。
    
  要達到器官再生,首先就必須要有細胞再生。這也是為何幹細胞的發展一直受到大家矚目的原因,所謂的幹細胞指的就是一個細胞俱有自我再生複製的能力並且可以分化成為末期分化細胞的能力。最全能的幹細胞就像是受精卵剛開始發育的頭一周所形成的早期細胞團塊。如果在這個時期,這群細胞如果一分為二,便可以發育成為二個完整的個體,也就是同卵雙胞胎。但是我們可以使用不影響健康的骨髓移植或是腎臟移植,但不可能犧牲一個雙胞胎,拿他的心臟來救另外一個雙胞胎。

       在1960年代,Gurdon便嘗試將青蛙受精卵的核用其他個體腸子細胞的核取代,這個新的合成細胞俱有與該體細胞俱有完全的相同基因。他所發育成的個體可說是原體細胞來源個體的複製品。桃莉複製羊便是利用這種技術製造出來。一直到2013年才有人成功地將這個技術運用到人類身上。然而雖然技術上可行,但我們不該像電影「絕地再生」(Island)一樣製造一個複製人以供器官移植之用。退而求其次的是運用胚胎幹細胞。胚胎幹細胞是從最早期的胚胎分離部分細胞培養之後所得到的,它沒有辦法發育成完整的個體。但是在適當的環境培養之下,它俱有形成各類型細胞的能力,它可以變成神經細胞或是心肌細胞等。早在1981年Evans 和Kaufman便分離出小鼠的胚胎幹細胞,而人類的胚胎幹細胞也在1998年由Thomson成功分離出來。然而胚胎幹細胞最大的問題也是道德倫理的問題,因為要製造它還是必須從早期胚胎中進行分離。

  那麼我們有沒有可能從體細胞直接製造出多能幹細胞呢?Takahashi & Yamanaka在2006年回答了這個問題,Yamanaka最大的成就在於它證明了已經分化的體細胞仍然就有形成全能幹細胞的能力。這免除了我們必須破壞一個可能發展成一個人的胚胎,才能得到全能幹細胞的困境。最初,我們必須利用病毒將特定的幾種轉錄因子帶到細胞之中,才可以將體細胞變成多能幹細胞induced pluripotent stem cell( iPSC)。但就在2014年一月底,科學家發現只要讓細胞暴露在特定的環境中 (例如:酸性或是強力的擠壓)之後,也可以變成幹細胞(Stimulus-triggered acquisition of pluripotency (STAP))。
  
       在2012年,諾貝爾醫學獎便頒給了Shinya Yamanaka和Sir John B. Gurdon。就是因為他們發現普通的體細胞也可以變成多能幹細胞。這些多能幹細胞被證實可以發育成身體的任何一種細胞,甚至可以製造出一個完全由他所形成的個體。也就是說你身體上任何的細胞在經過處理後可能可以複製出一個完整的你。複製整個人太瘋狂,至少我們可以不再需要處理人類的胚胎就可以進行再生醫學和幹細胞的研究。

幹細胞醫學的美夢
       有了多能幹細胞之後我們可以做什麼呢?幹細胞的應用充滿了許多想像空間,最直接的想法當屬移植醫學,我們可以直接做細胞移植,可以利用幹細胞促進局部的組織再生,也可能可以嘗試做出一個局部或是完整的器官進行移植手術。過去有人體試驗嘗試將血液幹細胞注射入心肌梗塞的心臟,目前看起來應該是安全,但是並沒有重大的療效。器官移植所會面臨的主要困難在於移植器官的缺乏及移植後移植器官被受贈者的免疫系統排斥而損壞的問題。iPSC主要的優勢在於可能可以進行自體移植。在實驗室裡,有人嘗試將iPSC分化成神經細胞後移植到猴子身上,並證實自體細胞的移植比異體移植不會被排斥。在2013年7月日本政府核准了第一個iPSC的臨床試驗,研究者將在今年(2014年)針對視網膜黃斑退化的病人(age-related macular degeneration),將iPSC衍生出的視網膜細胞移植到病人身上。對於心臟而言,光是移植會收縮的細胞並不足夠,必須要有足夠的細胞能夠存活,並且還要能一起同步收縮,否則還可能會有心律不整的問題。此外,受到Yamanaka的啟發, 有科學家直接將纖維母細胞變成心肌細胞,期盼可以將心肌梗塞後不會收縮的瘢痕組織可以再度恢復成有收縮功能的心肌組織。

  雖然在現在我們還沒有辦法運用iPSC重建整個完整的器官,但是由於iPSC的發展,我們可以利用他培育出過去困難取得的細胞種類(例如:心肌細胞),利用3D培養的模式建立微型器官。這樣不僅是希望可以了解生物發育和疾病的病生理機轉,也希望這些帶有疾病症狀的細胞或是微型器官讓我們可以進而測試不同的藥物對疾病的治療效果,甚至發展新的藥物治療。相關的可能發展方式有兩種,一種是建立人類細胞的資料庫,另一種是個人化的醫療。
  
  在過去藥物的發展常常需要仰賴動物實驗的結果。然而,人類畢竟和小鼠不同。我們也常常發現在動物實驗中證實有效的藥物,在人體試驗中看不到該有的好處。然而許多器官的細胞並不容易取得也不容易培養(例如:心臟細胞)更不用說取得上千上萬人的不同細胞來進行某一個藥物的實驗,也因此在iPSC出現之後,大家希望可以利用它並結合微型器官的概念直接利用人類的細胞進行試驗。這樣的概念在理想的狀況下可能可以大幅度地減少藥物開發的時間,也可能可以減少實際應用在人體上和實驗室實驗結果的差距。在理想的狀態下, 如果我們可以將細胞培養的程序自動化標準化,可以穩定地利用這些幹細胞培養出特定組織的細胞(例如:我們希望知道心臟細胞是否會因為某些藥物而變得肥大,於是就培養心臟細胞),發展出相關細胞的生物細胞庫,當我們可以收集夠多俱有代表性的細胞株,且當系統穩定且可以自動化時,我們將可以同時篩選數百萬種可能的藥物。這樣的願景對於藥物發展來說,將會是革命性的突破。

  另一個關鍵就是對於個人化醫療的可能助益。目前要證實藥物研發的主流是進行臨床試驗,而如果我們可以在事前就先以個人的細胞進行藥物的篩選,是不是有可能會更有療效或是可以減少副作用發生的機會,也是大家努力的目標。目前癌細胞的基因型對藥物選擇已被證實有許多幫忙,這樣的發展運用到心臟醫學領域勢必會讓個人化醫療向前跨一大步。


幹細胞醫學的困境
  iPSC可以形成各種不同的細胞,但是它的優點也是臨床應用上的困境,要達到臨床應用,我們必須確定細胞的分化都在控制之內,因為我們擔心不正常(或者說是非預期)的細胞分化會形成畸胎瘤或是腫瘤。當我們利用幹細胞進行疾病模式的測試時,我們必須仔細確認這些從病人身上製造出來的幹細胞以及這些幹細胞衍生出來的特定細胞或組織是否能忠實反映原先病人的實際情形,以及利用幹細胞所製造的器官或組織是否不會被被移植者排斥,也需要被嚴格的檢視。

       雖然目前多能幹細胞的研究多半是提供一個未來的願景,但在科學家的努力之下,青春不老將不會只是夢想。